Wie AlphaFold hilft, Medikamente zu finden

Heutzutage kostet die Entwicklung jedes von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Medikaments durchschnittlich 2.6 Milliarden Dollar. Allein im Jahr 2021 hat die FDA 50 neue Medikamente mit Gesamtentwicklungskosten von rund 130 Milliarden Dollar zugelassen. Die erfolgreiche Entwicklung von Medikamenten ist teuer, doch noch viel teurer sind Entwicklungen, die fehlschlagen, bzw. nicht zugelassen werden – und das tun derzeit ganze 9 von 10 Medikamenten. Die Misserfolgsrate bei der Entwicklung von Medikamenten zu senken und die Vorhersage von wirksamen Medikamenten zu verbessern, hat deshalb eine hohe Priorität. Und CADD kann dabei helfen.

Wie man ein Medikament gegen ein Virus entdeckt

Doch wie funktioniert diese vielversprechende Methode zur Entdeckung neuer Medikamente? Lass mich dir zunächst zeigen, aus welchen 2 Schritten ein CADD-Prozess grundsätzlich besteht. Als Beispiel dafür nehmen wir die Entdeckung von Raltitrexed. Raltitrexed ist ein Medikament, von dem man herausgefunden hat, dass es auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) wirkt. Es deaktiviert dessen "Target" (DE: Ziel) – eine verwundbare Stelle, über die ein Medikament ein Virus angreifen kann. Das Target von HIV ist das Protein Thymidylat-Synthase.

Die Forscher fanden die Substanz, welche dieses Protein deaktivieren kann auf folgende Art und Weise:

1. Das Target bestimmen: In einem ersten Schritt bestimmten die Forscher die Struktur oder Form des Targets (des Proteins) und identifizierten die biologisch aktive Stelle, d. h. den genauen Teil der Proteinstruktur, der von dem Medikament angegriffen werden sollte (siehe Abbildung 1).
2. Das Medikament finden, welches das Target deaktivieren kann: In einem zweiten Schritt wurde eine Reihe potenzieller Medikamentenmoleküle entworfen und experimentell getestet. Von allen getesteten Molekülen war Raltitrexed das wirksamste, weshalb es für weitere klinische Tests ausgewählt wurde. Im Allgemeinen wird das Target deaktiviert, indem sich das Medikament nach dem "Lego-Prinzip" an das Target bindet und dessen Aktivität blockiert. Dadurch kann das Protein seinen Zweck nicht mehr erfüllen (siehe Abbildung 1).

 

 

Abbildung 1. Das aktive Target, d. h. das Protein (rot), kann blockiert
und deaktiviert werden, indem der Wirkstoff an seine biologisch aktive Stelle gebunden wird.

Welche Rolle spielt dabei die KI?

Im Zusammenhang mit dem bereits erwähnten Schritt 1 müssen die Struktur des Proteins und seine aktive Stelle für neuartige Targets bestimmt werden. Die Struktur zu bestimmen ist langwierig und teurer und wird in der Regel mit experimentellen Methoden durchgeführt (ohne KI). Alternativ kann die Proteinstruktur auch mit Hilfe von Vorhersagen und KI bestimmt werden. In den letzten 50 Jahren haben Wissenschaftler versucht, die Proteinstruktur anhand des genetischen Codes vorherzusagen, aber die Ergebnisse waren aufgrund ihrer schlechten Qualität für die CADD unbrauchbar. Das änderte sich 2018, als Googles DeepMind den Proteinfaltungs-Algorithmus AlphaFold vorstellte.

AlphaFold ändert die Regeln des Spiels

AlphaFold wurde im Rahmen des CASP-Wettbewerbs (Critical Assessment of Protein Structure Prediction) 2018 vorgestellt, und die Proteinstruktur-Bestimmung, die der Algorithmus lieferte, war genauer als die aller anderen konkurrierenden Proteinfaltungs-Algorithmen. Die Genauigkeit wurde mit dem sogenannten Global Distance Test (GDT) gemessen, der zeigt, wie nahe die Bestimmung an der mit experimentellen Methoden erhaltenen Grundwahrheit (GDT=100) liegt.
Während es seit vielen Jahren keiner der anderen Algorithmen schaffte, einen GDT-Wert von 40 zu übertreffen, lag der GDT von AlphaFold bei 87. Damit setzte AlphaFold einen neuen Standard für die Modellierung von Proteinstrukturen mit Hilfe fortschrittlicher KI (siehe Abbildung 2).

Heute sind AlphaFold-Vorhersagen beinahe so akkurat wie experimentell ermittelte Proteinstrukturen (GDT=100) und können für CADD verwendet werden. Das macht AlphaFold zu einer bahnbrechenden Technologie für die Medikamentenforschung und die Wissenschaft im Allgemeinen. Die britische Fachzeitschrift Nature kürte den Algorithmus sogar zur "Methode des Jahres 2021"

 

Abbildung 2. Links: AlphaFold und seine fortschrittliche KI-Technologie übertrafen alle anderen konkurrierenden Proteinfaltungs-Algorithmen beim CASP-Proteinfaltungswettbewerb und setzten einen neuen Standard. Rechts: Beispiele für vorhergesagte (blau) und tatsächliche (grün) Proteinstrukturen. Quelle: DeepMind

 

Doch was genau unterscheidet AlphaFold von seiner Konkurrenz? Genau wie andere Ansätze stützt sich AlphaFold bei der Suche nach dem Target (Schritt 1) stark auf die strukturellen und genetischen Datenbanken, welche die Zuordnung zwischen den bekannten Proteinstrukturen und ihren genetischen Codes enthalten. Strukturen von Proteinen mit ähnlichem genetischen Code oder sogar Teile des genetischen Codes liefern wertvolle Informationen für die Proteinfaltung.

Im Gegensatz zu anderen Proteinfaltungsalgorithmen hat das AlphaFold-Team jedoch einen neuartigen Evoformer-Ansatz entwickelt, der sicherstellt, dass alle gesammelten Informationen übereinstimmen. Ausserdem priorisiert er die gesammelten Informationen mit Hilfe eines ML-Attention-Mechanismus (siehe Abbildung 3). Dieser Ansatz unterscheidet AlphaFold von der Konkurrenz.

Abbildung 3. Links: Schematische Darstellung der AlphaFold-Pipeline, welche die 3D-Struktur eines Proteins (rechts) aus seinem genetischen Code (links) vorhersagt. Das Hauptunterscheidungsmerkmal von AlphaFold ist sein Evoformer-Block, der mit einer Aufmerksamkeits-Architektur arbeitet.
Quelle: Jumper, John, et al. "Hochgenaue Proteinstrukturvorhersage mit AlphaFold". Nature 596.7873 (2021): 583-589, https://www.nature.com/articles/s41586-021-03819-2.

 

Wenn die Struktur und ihr biologisch aktives Zentrum bestimmt sind, trifft man eine Auswahl potenzieller Medikamente, wie in Schritt 2 beschrieben. Dies geschieht in der Regel mit Hilfe von Docking-Methoden, welche bewerten, wie gut sich verschiedene bekannte Moleküle aus der Datenbank der aktiven Moleküle an das Protein anpassen. Der "vielversprechendsten" Medikamenten-Kandidaten werden ausgewählt und experimentell getestet.

Bei diesen Methoden wird meist davon ausgegangen, dass das Medikamenten-Molekül und das Protein vor und nach der Bindung des Medikaments an die aktive Stelle des Proteins die gleiche Form haben (siehe Abbildung 1). Ohne diese Einschränkungen wäre es schwierig, die Wechselwirkungen zwischen einem Medikament und dem Target-Protein vorherzusagen. Die Medikamentenentwicklungs-Branche ist jedoch auf eine Überraschung vorbereitet, die CADD um einen weiteren Schritt voranbringen könnte: Im November 2021 kündigte Googles DeepMind die Gründung von Isomorphic Labs an, das auf dem Erfolg von AlphaFold aufbauen und versuchen wird, die CADD-Pipeline mithilfe fortschrittlicher KI weiter zu verbessern.

Fazit

Die computergestützte Medikamentenfindung (CADD) hat das Potenzial, die Misserfolgsquote bei Medikamenten zu senken, da sie die Vorhersage wirksamer Medikamente verbessert. Forscher versuchen schon seit einiger Zeit, Proteinstrukturen zu bestimmen und sie für CADD zu nutzen, doch AlphaFold von Google hat die KI-gestützte Bestimmung von Proteinstrukturen auf ein neues Niveau gebracht: Während andere Algorithmen, welche die Struktur bestimmen sollten, seit einiger Zeit eine Genauigkeit von 40 GDT nicht übertreffen, lag die GDT von AlphaFold bei der Präsentation auf dem CASP-Wettbewerb 2018 bei 87.

Mit der Gründung von Isomorphic Labs, die im November 2021 angekündigt wurde, plant Google eine weitere Verbesserung der CADD-Pipeline. Ich bin gespannt, welche KI-Technologie sie zur Modellierung des hochkomplexen Protein-Wirkstoff-Systems einsetzen werden.